COVID-19: imparare dal passato

AUTORI

ABSTRACT

A quattro anni dalla diagnosi del primo di caso di infezione da SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, allora denominato “2019-nCoV”) registrato nella metropoli cinese di Wuhan all’inizio di Dicembre 2019, molte cose sono cambiate nella genetica del virus, nel suo comportamento biologico, nella dinamica dell’infezione, nell’impatto clinico sull’ospite e, non ultimo, nell’approccio alla gestione della pandemia, compresi gli aspetti diagnostici nel loro complesso (screening, diagnosi, monitoraggio, sorveglianza epidemiologica e quant’altro).
La prima intenzione maturata per intitolare questo editoriale era di usare un’espressione ad effetto, del tipo “impariamo dagli errori”. Riflettendo accuratamente sul significato di errore (“allontanamento da ciò che è o è ritenuto vero, giusto, normale”, una definizione fra le tante), abbiamo convenuto che “errore” non è il termine più corretto per definire invece l’inappropriatezza (termine più consono) che ha caratterizzato molti aspetti nella gestione della pandemia, soprattutto durante le fasi iniziali. Questa riflessione si basa sul fatto che COVID-19 (coronavirus disease 2019) è emerso improvvisamente, si è diffuso con velocità esorbitante e, soprattutto, SARS-CoV-2 possedeva caratteristiche biologiche al tempo poco note. Certo, esistevano altri coronavirus endemici (HCoV-229E,
HCoV-NL63, HCoV-OC43, HCoV-HKU1) caratterizzati da moderata patogenicità nell’ospite umano, e l’umanità aveva già dovuto affrontare due precedenti epidemie da coronavirus (SARS; severe acute respiratory syndrome e MERS; Middle-East respiratory syndrome) nel 2002-2003 e 2012, limitate però a qualche migliaio di casi e a non più di 1700 decessi. Non pochi, ma probabilmente nemmeno troppi da meritare indagini approfondite. In pratica, troppo poco per far presagire la catastrofe globale quale si è poi rivelata essere la pandemia da COVID-19. La colpevolizzazione ossessiva di chi ha gestito le prime fasi della pandemia è a nostro avviso uno sforzo vano e poco fruttuoso. È invece necessario far tesoro di quanto appreso in questi quattro anni, perché (pur volendo caparbiamente utilizzare il termine di “errore”) rimane pur sempre valido il concetto tramandatoci dalle Filippiche Ciceroniane che “errare humanum est, perseverare autem diabolicum” (nella realtà letterale, la frase usata da Cicerone era “Cuiusvis hominis est errare: nullius nisi insipientis, in errore perseverare”). Proprio in quest’ottica si pone il contributo di Luisa Zanolla, che abbiamo il piacere di vedere pubblicato su questo numero di Biochimica Clinica (1). L’autrice ripercorre sinotticamente alcuni aspetti caratterizzanti della pandemia (evoluzione biologica del virus, vulnerabilità dell’ospite, epidemiologia, vaccinazione, diagnosi di laboratorio), offrendo una chiave di lettura semplice ed aggiornata, per meglio capire quanto è accaduto e prepararci a quello che in futuro ancora potrebbe accadere. Perché, a dispetto di quanto dichiarato dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), la pandemia non è ancora finita e, soprattutto, l’ipotesi che eventi simili si ripetano in futuro non è improbabile (2). Inoltre, Luisa Zanolla ci rammenta che l’infezione da SARS-CoV-2 non sempre è autolimitante, ma può comportare sequele cliniche rilevanti (universalmente raccolte nel concetto di “long-COVID”), che potranno affliggere un numero rilevante di pazienti, anche quelli che hanno manifestato una sintomatologia lieve durante la fase acuta dell’infezione. Cronicizzazione di sintomi che, a vario livello, potrà rappresentare un problema sanitario, sociale ed economico non indifferente.
A completamento di quanto scientemente riportato nell’articolo (1), approfittiamo dell’opportunità di questo editoriale per evidenziare ulteriori aspetti in merito alla pandemia che meritano un approfondimento per la Medicina di Laboratorio.
Il primo corollario è che, a differenza di quanto si è a lungo creduto (mutuando precedenti esperienze con altri agenti virali), la risposta dell’ospite è molto più complessa di quanto si presagiva. Ad esempio, il presupposto che un alto titolo anticorpale contro il virus sia efficace nel limitare i danni all’organismo è oggi ampiamente dibattuto (3). Esistono almeno due aspetti che contribuiscono a ridurre l’importanza assoluta della risposta anticorpale nell’infezione da SARS-CoV-2 (4). Quello principale è che il virus continua ad evolversi. Nello specifico, SARS-CoV-2 ha accumulato così tante mutazioni nel suo genoma, che le varianti oggi circolanti sono antigenicamente più distanti dal ceppo originario identificato a Wuhan di quanto lo sia il virus della SARS (SARS-CoV-1). In pratica, è come se stessimo parlando di un virus diverso, tanto che qualcuno si è spinto addirittura a rinominarlo provocatoriamente “SARS-CoV-3” (5). Un’infezione pregressa o una vaccinazione che presupponga l’utilizzo di antigeni di varianti geneticamente diverse da quelle circolanti riducono di gran lunga la capacità neutralizzante e quindi l’efficacia dell’immunità umorale. Ad ulteriore supporto di questo concetto è il fatto che non tutti gli anticorpi che l’organismo produce contro il virus (a seguito di infezione naturale e/o vaccinazione) sono neutralizzanti, siano cioè in grado di impedire che il virus si leghi ai recettori cellulari, invada le cellule dell’ospite e generi un danno. Molti di essi si legano a porzioni virali o parti della proteina Spike recettoriale che non partecipano al legame con i recettori cellulari, risultando di fatto allostericamente neutri (4). Contrariamente all’immunità umorale, che mantiene tuttavia un ruolo importante nel ridurre il rischio immediato d’infezione (e reinfezione, soprattutto), l’immunità cellulare sembra oggi essere quella più importante per limitare i danni organici. I linfociti T e soprattutto le cellule natural killer (NK) giocano un ruolo determinante in quest’ambito, potenziando la risposta immunitaria e cannibalizzando le cellule già infettate dal virus, al fine di contenere la diffusione dell’infezione ad altre cellule e/o organi (6). E, a differenza dell’immunità anticorpale, quella cellulare sembra risentire in misura molto minore dell’alternarsi delle nuove varianti.
Un secondo aspetto che è stato tenuto in scarsa considerazione nelle fasi iniziali dell’infezione è la predisposizione genetica dell’ospite (quella fenotipica è invece apparsa evidente fin da subito, stante la maggiore mortalità osservata nei soggetti più fragili) a sviluppare infezioni più severe, come ampiamente dibattuto da Luisa Zanolla. Come premesso, la risposta immunitaria all’infezione è ben più complessa di quanto appaia dagli studi sull’immunità anticorpale e cellulo-mediata. Una ampia serie di studi ha oggi dimostrato come soggetti con alterazioni (genetiche o acquisite) nella generazione di sostanze ad effetto virucida e/o con un’aumentata predisposizione alla produzione di citochine infiammatorie, manifestino un deterioramento clinico del tutto sovrapponibile a quello dei cosiddetti soggetti fragili (essenzialmemte anziani, poli-patologici, immunodepressi) (7). L’alterata concentrazione di interferone gamma, una sostanza chiave nell’ambito della risposta antivirale, è il paradigma del primo concetto. È stato infatti dimostrato che soggetti con anomalie genetiche associate a ridotta produzione di interferone gamma e/o con (auto)anticorpi che lo neutralizzino (presenti dall’1 al 10% della popolazione, a seconda delle casistiche), hanno una risposta virale ritardata, spesso inefficiente, sviluppando più frequentemente forme particolarmente aggressive di patologia (8,9). D’altronde, è stato anche dimostrato che soggetti geneticamente predisposti ad una maggiore generazione di interleukina 6 (IL-6), sviluppano una reazione infiammatoria locale (polmonare) e/o sistemica più accentuata, e sono quindi a maggior rischio di sviluppare la ben nota “tempesta citochinica” che accompagna sovente i pazienti con forme più gravi di COVID-19 (10). Altri polimorfismi sono stati poi identificati in geni che codificano proteine coinvolte nel legame del virus ai recettori dell’ospite [quindi soprattutto polimorfismi di ACE2 (Angiotensin Converting Enzyme 2)], nella sua capacità di generare segnali intracellulari o di riprodursi all’interno della cellula, rendendo molto complesso il quadro (7,8). Nondimeno, pensare che essere giovani, magri e sani sia sempre una fideiussione per non ammalarsi gravemente di COVID-19, è oggi smentito dai fatti (del resto, il primo caso in Italia, un giovane runner, ha passato diversi giorni in terapia intensiva).
Un terzo aspetto che è progressivamente emerso in questi quattro anni di pandemia, e che ha in parte rivoluzionato vecchie convinzioni, è che gli esami di biologia molecolare adottati per la diagnosi di infezione da SARS-CoV-2 non sono del tutto infallibili. A prescindere dai valori di sensibilità diagnostica, che mai raggiungono il 100% per una serie di variabili preanalitiche (legate soprattutto alla tempistica ed alla modalità di raccolta e conservazione del tampone) e analitiche (11), la specificità clinica dell’esame è strettamente dipendente dal significato che gli si vuole attribuire. Se lo scopo è strettamente analitico, rivolto cioè all’identificazione di materiale genetico virale di
SARS-CoV-2 (di qualsivoglia tipo ed origine), la specificità è certamente elevata. Se invece il significato dell’esame è quello di identificare un soggetto con infezione attiva (e pertanto pericoloso per sé e per gli altri, in termini di contagiosità), la specificità diventa subottimale. Ciò è dovuto al fatto che la positività dell’esame può persistere sovente nelle fasi tardive dell’infezione, per effetto dell’amplificazione di materiale genetico virale inerte (RNA libero, cellule di sfaldamento eliminate giorni dopo la fase acuta dell’infezione) (12). Pertanto, il sillogismo
[test positivo] = [soggetto malato e contagioso] non rispecchia il significato clinico corrente che si vorrebbe (dovrebbe?) dare all’esame.
Un ulteriore aspetto da enfatizzare, è che il COVID-19 non è diventato (almeno non ancora) un’influenza. I tassi di ospedalizzazione e mortalità sono fuorvianti per questo tipo di analisi, come sottolineato giustamente da Luisa Zanolla, perché SARS-CoV-2 (o 3) impatta oggi su una popolazione che ha un grado di immunità molto superiore rispetto a quella dell’influenza, a causa dei molteplici cicli vaccinali periodici (più o meno obbligatori per determinate categorie di lavoratori) e delle ripetute infezioni. Un’indagine recente stima (in difetto) che quasi il 97% della popolazione dovrebbe aver sviluppato qualche forma di immunità contro il virus (13). È quindi evidente come l’impatto clinico di SARS-CoV-2 non sia confrontabile a quello di patologie con grado di immunizzazione inferiore e/o meno efficace (basti pensare che l’efficacia del vaccino influenzale supera di poco il 50%, cui fa da contraltare un’efficacia superiore al 90% per i moderni vaccini contro COVID-19). In aggiunta a ciò, Luisa Zanolla opportunamente ci ricorda che il calcolo del “tasso” (quindi del rapporto tra positivi e malati) è ormai largamente inficiato dall’utilizzo diffuso di sistemi di diagnosi autogestiti, che sfuggono alle stime ufficiali. Sfortunatamente, poi, la risposta immunitaria contro determinati patogeni non è eterna, ma richiede richiami periodici per riattivare la memoria immunologica e predisporre l’organismo a reagire più prontamente ad una nuova infezione da parte dello stesso patogeno (o di una sua variante). L’ipotesi di definire periodici richiami vaccinali, verosimilmente all’esordio della stagione autunnale, appare quindi del tutto condivisibile (14). Non va poi sottovalutato il concetto espresso nell’articolo (1) in merito ai rischi legati ai vaccini. Negarli sarebbe un’inutile e insensata ipocrisia. I vaccini sono farmaci complessi. Soprattutto quelli più recenti, basati su nanoparticelle contenenti RNA ricombinante, manifestano aspetti non totalmente compresi in merito alla loro interazione con l’ospite, anche a lungo termine. Ipotizzare che alcuni soggetti manifestino effetti collaterali non significa allinearsi alla politica dei cosiddetti “no-vax”. L’importante è enfatizzare il concetto che, secondo dati nazionali dell’ISTAT, alla fine del 2021 i vaccini contro il COVID-19 hanno contribuito ad evitare oltre 22000 decessi ed un numero molto più ampio di ricoveri. Di fatto, hanno salvato vite e hanno contribuito ad impedire il collasso totale del Servizio Sanitario Nazionale.
Un’ultima riflessione merita l’organizzazione passata, presente e futura dei Servizi di Medicina di Laboratorio. Luisa Zanolla sottolinea efficacemente l’impreparazione del sistema alla pandemia giacché, come confermato da un recente sondaggio, l’impatto del COVID-19 è stato devastante sulla realtà della Medicina di Laboratorio italiana (15). A prescindere dall’impossibilità di eseguire tutti gli esami per la diagnosi d’infezione da SARS-CoV-2, evidenziata da oltre il 60% dei laboratori interessati, poco più della metà dei colleghi che hanno risposto al questionario ha riportato l’incapacità di eseguire tutte le analisi di laboratorio richieste, riportando anche di aver sperimentato diversi gradi di burnout durante la pandemia. Questo quadro riflette una situazione di complessivo depotenziamento dei Servizi di Medicina di Laboratorio, che si è progressivamente aggravata nel tempo, in termini di numero di strutture, ma soprattutto in termini di numerosità di professionisti. Le politiche di irrazionale accorpamento dei laboratori, congiuntamente al blocco del turnover, hanno contribuito a compromettere l’integrità di un intero settore che – lo dimostrano i fatti – ha rappresentato uno dei baluardi alla diffusione del virus. “Tamponi, tamponi, tamponi” è divenuto ragionevolmente il mantra di autorevoli figure istituzionali; peccato però che spesso mancasse chi (o cosa) i diversi milioni di tamponi raccolti doveva poi analizzare (ad inizio di Ottobre 2023, le stime riportano che siano stati analizzati oltre 267 milioni di tamponi tracciati sul territorio nazionale).
Gli anglosassoni ci insegnano che il concetto di “lesson learned” è cruciale nella gestione di una qualsiasi attività, qualunque sia l’organizzazione interessata. Sarà vero anche per la Medicina di Laboratorio? L’impressione che alcuni stanno maturando, sperando di essere smentiti dai fatti, è che sia invece preferibile (e meno oneroso) rifugiarsi nell’adagio popolare “passata la festa, gabbato lo santo”. Peccato solo che la “festa” (i.e., SARS-CoV-2) non sia ancora passata del tutto e che, ragionevolmente, di “feste” simili potrebbero essercene altre ancora. Allora sì che sarebbe giustificato citare Cicerone (perseverare autem diabolicum!).

BIBLIOGRAFIA

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