Equazioni per la stima della velocità di filtrazione glomerulare: siamo a un punto di arrivo?

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ABSTRACT

La velocità di filtrazione glomerulare, o filtrato glomerulare (Glomerular Filtration Rate, GFR), è il marcatore più usato in tutto il mondo per valutare la funzione renale sia nel soggetto sano che in quello affetto da patologie renali o extra-renali che abbiano implicazioni sulla funzione renale. Per ovviare all’oggettiva difficoltà di determinare il GFR (measured GFR, mGFR) nella pratica clinica quotidiana mediante biomarcatori esogeni, come ioexolo, iotalamato, 99Tc-DTPA ed altri, sono state sviluppate moltissime formule (o equazioni) per la stima del GFR (estimated GFR, eGFR) da affiancare alla determinazione di biomarcatori plasmatici specifici di funzione renale come la creatinina o la cistatina C. Queste equazioni consistono nella combinazione algebrica tra la concentrazione di biomarcatori (prevalentemente creatinina), età, genere, alcune misure antropometriche come peso e altezza (quest’ultima in età pediatrica), e fattori costanti, tra cui uno riferito all’etnia. Il motivo che sta alla base della ricerca, talvolta frenetica, di equazioni sempre più accurate per l’eGFR risiede nell’esigenza di ridurre al minimo lo scostamento dal valore vero (rappresentato dal mGFR) in tutto l’intervallo di variazione della grandezza e di diagnosticare il prima possibile l’insorgenza della malattia renale cronica (CKD, Chronic Kidney Disease); ciò consente un trattamento terapeutico tempestivo che a sua volta ritarda l’evoluzione della malattia verso l’insufficienza renale terminale, riducendo il rischio cardiovascolare e di altre gravi complicanze, migliorando la sopravvivenza e, infine, riducendo i costi assistenziali e sociali correlati alla malattia.
L’aggiunta del eGFR alla determinazione della creatinina plasmatica nel referto di laboratorio è stata raccomandata oltre 20 anni fa dalla prima linea-guida strutturata sulla CKD (1) e a tutt’oggi è fortemente raccomandata da documenti ufficiali del National Kidney Foundation – Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (NKF-KDOQI) e da altri organismi internazionali come il National Institute for Health and Care Excellence (NICE) (2,3). Tuttavia, l’elevato numero di equazioni proposte dalla letteratura, il loro frequente aggiornamento e le recenti considerazioni sull’opportunità di mantenere o meno una costante per l’etnia stanno generando incertezza e perplessità nei laboratori clinici. In particolare, c’è il dubbio su quale equazione riportare nel referto di laboratorio e se sia corretto o meno usare equazioni che includano anche la cistatina C oltre alla creatinina.
Per questi motivi, risulta di fondamentale interesse la presa di posizione ufficiale della European Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (EFLM) recentemente pubblicata su Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (CCLM), rivista ufficiale della EFLM (4). In breve, questo documento sconsiglia di seguire le recenti raccomandazioni americane sull’implementazione della nuova versione dell’equazione Chronic Kidney Disease-Epidemiology Consortium (CKD-EPICr_R 2021) nei laboratori clinici (5), perché, se applicata in Europa dove la maggioranza della popolazione è caucasica, porterebbe ad una sottostima della prevalenza di CKD pari al 25%. Il documento conclude con la raccomandazione di usare l’equazione originale CKD-EPI del 2009 senza la costante per l’etnia1 e, eventualmente, di applicare l’equazione dell’European Kidney Function Consortium (EKFC), sviluppata usando la popolazione europea e valida dai 2 anni fino agli ultra-ottantenni (6). Biochimica Clinica ha deciso di tradurre e pubblicare nel corrente numero della rivista (pag. xx-xx) questa presa di posizione, al fine di aumentarne la diffusione e ritenendola importante per fare chiarezza su quanto è emerso dalla letteratura negli ultimi 3-4 anni in merito al corretto uso delle equazioni per l’eGFR.
La maggior parte di equazioni per l’eGFR sono state sviluppate e convalidate in studi clinici negli Stati Uniti; esattamente 20 anni fa, l’equazione raccomandata dalla linea guida NFK-KDOKI era la Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) (7). Da allora, si sono moltiplicati gli sforzi per proporre nuove equazioni, tra cui le più diffuse sono le CKD-EPI basata sulla creatinina (CKD-EPICr), sviluppata nel 2009 (8) e la CKD-EPI basata sulla cistatina C (CKD-EPICys), sviluppata nel 2012 (9). In questi 20 anni, nuove equazioni e aggiornamenti di quelle già in uso si sono succeduti rapidamente, incluse quelle per l’età pediatrica; ad esempio, l’equazione originale di Schwartz del 1976 (10) è stata rivista e aggiornata più volte (11,12). In Europa, sono state proposte equazioni alternative, tra cui una sviluppata in Svezia, basata sulla creatinina e cistatina C plasmatiche (13), e un’altra, la EKFC, basata sulla creatinina e uniformata per tutte le fasce d’età sopra i 2 anni (14).
L’introduzione di fattori costanti riferiti all’etnia nelle equazioni per eGFR deriva dall’osservazione di uno scostamento tra mGFR e eGFR nella popolazione di colore degli Stati Uniti, che corrisponde all’etnia Afro-americana; in particolare, si è notato che la CKD-EPICr del 2009 e la CKD-EPICys del 2012 sovrastimano l’mGFR rispettivamente del 16% e dell’8%. Ciò ha causato disparità di cure tra le popolazioni, perché la sovrastima del GFR può corrispondere alla mancata identificazione precoce della CKD, con conseguente ritardo della diagnosi e ritardo nell’iscrizione delle liste di attesa per una eventuale terapia sostitutiva (dialisi o trapianto) (15).
Inoltre, queste conseguenze negative sono ricadute proprio sugli Afro-americani, nei quali la prevalenza di CKD è molto più elevata rispetto ad altre etnie (16), soprattutto a causa dell’ipertensione, presente circa il doppio di volte rispetto alle altre popolazioni (17). Ne è nato un dibattito sull’opportunità di eliminare o meno il fattore costante riferito all’etnia Afro-americana: da un lato, si afferma che la rimozione del fattore favorisce cure più eque riducendo le disparità razziali, mentre d’altro canto, c’è chi sostiene che la rimozione di questo fattore possa creare altre disparità interraziali, per esempio valutando un risultato nello stesso modo in etnie diverse o, per essere più espliciti, penalizzando i caucasici. Tuttavia, la questione è di gran lunga più sociale e politica piuttosto che biologica: non esistono differenze genetiche tra popolazioni che giustifichino differenze nel GFR, né tantomeno la genetica influisce sulla concentrazione di creatinina più elevata negli Afro-americani rispetto agli ispanici caucasici; semmai, altri fattori possono causare elevati valori di creatinina negli Afro-americani, come la ridotta secrezione tubulare, la ridotta eliminazione extra-renale e un metabolismo che produce maggiori quantità di creatinina (18). Le differenze tra etnie sono di natura sociale ed economica e corrispondono ad un minor numero di individui Afro-americani coperti dalle assicurazioni, condizioni sociali più precarie, inclusi alimentazione, stili di vita, cronicizzazione di patologie sistemiche per mancato o inadeguato supporto terapeutico, accesso più difficile a liste di attesa per visite specialistiche, trapianti d’organo, e così via. (19). Occorre sottolineare che la discriminazione degli Afro-americani nell’accesso alla diagnosi e cura della CKD è un problema “locale”, del nord-America, ma interessa solo marginalmente l’Europa, e in particolare l’Italia; inoltre, l’eventuale uso di fattori costanti per l’etnia dovrebbe essere applicato anche per altre popolazioni, come gli asiatici, gli indios, i latino-americani e così via. Infine, risulterebbe difficile applicare una costante per l’etnia in persone di razza mista, nate dall’unione di genitori appartenenti a popolazioni diverse.
Per risolvere il problema relativo all’uso del fattore costante per l’etnia Afro-americana nelle equazioni per la stima del GFR e valutare se esso rappresenta o meno un elemento di discriminazione razziale, nel luglio del 2020 si è costituita una “Joint Task Force” mista di circa 50 professionisti nominati dal NKF e della American Society of Nephrology (ASN) con l’incarico di definire quale è l’equazione più accurata per la stima del GFR in base alle attuali evidenze cliniche e che garantisca l’equità assistenziale interrazziale, emanando infine le raccomandazioni relative ai risultati del lavoro svolto (20,21). Sono state valutate ben 26 equazioni per la stima del filtrato, di cui 13 che includono come biomarcatore la sola creatinina, 9 creatinina e cistatina C e 4 la sola cistatina C o altri biomarcatori di filtrazione, come la -microglobulina. Le conclusioni di questa task force (22,23) possono essere riassunte in poche, ma essenziali raccomandazioni:
– il fattore costante per l’etnia va eliminato dalle equazioni per eGFR;
– l’equazione CKD-EPI ridefinita nel 2021 con alcune modifiche (CKD-EPICr_R) e priva del fattore costante per l’etnia è l’equazione di scelta (5) e dovrebbe essere usata da tutti i laboratori clinici americani;
– l’aggiunta della cistatina C alla creatinina migliora sensibilmente l’accuratezza dell’equazione CKD-EPICr_R e minimizza le differenze tra etnie.
Il KDOKI supporta fortemente le conclusioni della “joint task force” che raccomandano l’impiego immediato della nuova equazione CKD-EPICr_R 2021 per la stima del filtrato senza alcuna costante riferita all’etnia e raccomanda l’aggiunta della cistatina C (24). Inoltre, supporta la promozione di ulteriori ricerche per identificare nuovi approcci equi tra diverse etnie per la stima della funzione renale, sottolineando che l’eliminazione del fattore di correzione per gli Afro-americani nella nuova equazione CKD-EPICr_R 2021 rappresenta solo il primo, piccolo passo verso una maggiore equità nella diagnosi e trattamento della malattia renale cronica.
Sebbene la prima e terza raccomandazione della “Joint Task Force” siano rilevanti e sebbene lo siano anche l’indicazione di aggiungere la cistatina C e incentivare la ricerca di nuovi biomarcatori di filtrazione glomerulare, le diversità sociali ed etniche tra nord-America ed Europa non consentono di applicare alla nostra realtà la nuova equazione CKD-EPICr_R 2021. Alla luce di quanto emerso, non si può quindi che concordare con quanto riportato nel documento EFLM, evidenziando inoltre la necessità di uniformare l’impiego di una equazione comune nei laboratori clinici, al fine di armonizzare i risultati e di fornire la migliore affidabilità diagnostica. Se non a un punto di arrivo, possiamo almeno dire di essere a buon punto.

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