I polimorfismi dei geni ACE1, ACE2, IFTM3 e TMPRSS2 associati all’infezione di SARS-CoV-2

AUTORI

ABSTRACT

Caro Editore,
in letteratura sono presenti numerosi studi che approfondiscono i meccanismi che sottendono il processo infettivo di SARS-CoV-2 responsabili della suscettibilità all’infezione. Alcuni autori hanno suggerito che alcuni polimorfismi a carico dei geni coinvolti nell’ingresso del virus nelle cellule bersaglio sono associati a un rischio maggiore di sviluppare la malattia grave (1). Infatti, il virus per poter entrare nella cellula ospite sfrutta l’alta affinità di legame tra il receptorbinding domain (RBD) della proteina Spike (S) con il recettore dell’angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) espresso sulla superficie della cellula ospite (2). In seguito, la serina prodotta dal gene TMPRSS2 (transmembrane serine protease 2) taglia (clivage) la proteina S, costituita da due unità funzionali S1 e S2, responsabili rispettivamente del legame al recettore ACE2 e della fusione della membrana cellulare con quella virale, consentendo al virus di sfuggire al controllo da parte del sistema immunitario dell’ospite (escape) (3). Infine, le proteine della famiglia Interferoninduced transmembrane proteins (IFITMs) rivestono un ruolo importante nell’attivazione della risposta immunitaria bloccando la fusione tra il rivestimento (envelope) del virus e la membrana cellulare (4).
ACE2 e TMPRSS2 sono espressi in molti tipi cellulari e organi come i polmoni, il tratto respiratorio e gastrointestinale, il cuore, i reni. Questa molteplicità dei siti di espressione suggerisce le diverse manifestazioni cliniche dell’infezione osservate tra individui diversi (1,5). Negli individui con COVID-19 sono state osservate alte concentrazioni di ACE2.
Recenti studi associano alcuni polimorfismi genetici di ACE2, in particolare, il genotipo GG di ACE2 rs2285666, ad una maggior severità della malattia (6). Analogamente, alcuni studi evidenziano che 4 polimorfismi di TMPRSS2 (rs383510, rs2070788, rs469390c, and rs464397) influenzano la sua espressione soprattutto nel polmone, risultando in un incremento dei suoi livelli e una maggiore predisposizione all’infezione (7). La proteina IFITM3 (interferoninduced
transmembrane 3) gioca un ruolo importante nell’immunità adattiva, e alcuni studi hanno dimostrato che alcune mutazioni dei polimorfismi a singolo nucleotide (SNPs) potrebbero ridurne l’attività antivirale, incrementando la sensibilità all’infezione e la severità della malattia (8).
Alla luce delle informazioni provenienti dalla letteratura, abbiamo condotto una revisione sistematica della letteratura per valutare l’associazione tra la presenza di alcuni polimorfismi nei geni ACE1, ACE2, IFITM3 e TMPRSS2 con la suscettibilità all’infezione da parte di SARS-CoV-2 e il rischio di sviluppare la malattia grave (9). La nostra revisione ha incluso 30 studi (20 analizzano il gene ACE, 5 il gene TMPRSS2, e 5 il gene IFITM3). I risultati delle meta-analisi, di cui viene proposto qui un riassunto, sono stati presentati in occasione del 54°Congresso Nazionale SIBIOC a Genova. Essi mostrano un’associazione statisticamente significativa (p<0,005) tra il polimorfismo IFITM3 rs12252 e la suscettibilità all’infezione da SARS-CoV-2 per il genotipo omozigote CC [odd ratio (OR) 5,67, intervallo di confidenza al 95% (IC95%) 1,01-31,77] o eterozigote CT (OR 1,64, IC95% 1,15-2,33). Per quanto riguarda lo sviluppo di malattia severa, le meta-analisi hanno mostrato un’associazione statisticamente significativa dei polimorfismi ACE1 rs4646994 e ACE1 rs1799752 per il genotipo omozigote DD (OR 1,61, IC95% 1,21-2,14) e del polimorfismo FTM3 rs12252 per il genotipo CC (OR 2,26, IC95% 1,05-4,89). Per tutti gli altri polimorfismi non è stata osservata nessuna associazione statisticamente significativa. Il nostro lavoro evidenzia come gli individui con specifiche caratteristiche genetiche siano maggiormente suscettibili all’infezione da parte di SARS-CoV-2 e allo sviluppo di malattia grave, ma alcuni quesiti riguardo l’effetto delle varianti genetiche dell’ospite e/o del virus sulla risposta immunitaria rimangono ancora senza risposte (10).
Le caratteristiche genetiche dell’ospite hanno un ruolo fondamentale nel determinare la suscettibilità all’infezione, influenzando il riconoscimento delle particelle virali e il processo di presentazione dei peptidi virali al sistema immunitario per la neutralizzazione del virus. La presenza di varianti genetiche può influenzare la risposta immunitaria e modificare la prognosi della malattia.
Inoltre, diversi fattori come l’età, il sesso, il gruppo etnico, e la presenza di alcune patologie contribuiscono ad una diversa risposta all’infezione e allo sviluppo di malattia grave (11). Molti studi riportano che il numero di soggetti infettati che poi sviluppano malattia grave o morte aumenta con l’età (11). Gli uomini hanno una maggior predisposizione all’infezione da SARS-CoV-2 rispetto alle donne (11), probabilmente dovuta alla presenza di alti livelli di ACE2,
elevati livelli di testosterone che incrementano i livelli di TMPRSS2, nonché differenti livelli delle molecole implicate nell’internalizzazione del virus (12). Oltre alle caratteristiche fisiologiche, anche i diversi stili di vita, comportamentali, comorbilità e differenze socioeconomiche tra uomini e donne e il ruolo protettivo del cromosoma X possono predisporre le donne ad essere meno suscettibili alle infezioni virali rispetto a uomini. Diversi ricercatori hanno valutato la differente prevalenza di malattia in diversi gruppi etnici, riportando che le popolazioni afroamericane e ispaniche hanno tassi più alti di infezione, mortalità e ospedalizzazione correlata al COVID-19 rispetto alle popolazioni caucasiche e asiatiche (13).
I soggetti con alcune comorbidità sono più vulnerabili all’infezione da SARS-CoV-2 e allo sviluppo di malattia severa. L’ipertensione, il diabete, le malattie cardiovascolari e renali sono quelle più frequenti (11).
Rispetto ai pazienti adulti, gli studi al momento disponibili suggeriscono che la popolazione pediatrica è meno colpita da SARS-CoV-2, e con un tasso di mortalità più basso. I fattori che contribuiscono a questo fenomeno si ascrivono alla presenza di un tratto respiratorio sano, meno esposto all’inquinamento ambientale e al fumo, un minor livello di espressione del recettore ACE2 che ridurrebbe la suscettibilità alle infezioni e la gravità della malattia.
Sebbene i bambini siano meno suscettibili all’infezione da SARS-CoV-2, alcune comorbidità come l’obesità e malattie cardiovascolari possono predisporre a malattia grave (11).
In conclusione i dati ottenuti ci consentono di affermare che mentre i polimorfismi dei recettori di ACE e ITITM3 sono associati con un rischio più elevato di COVID-19 severo, ulteriori studi sono necessari per valutare il ruolo dell’etnia e di alcune comorbidità nell’infezione, in particolare in specifici sottogruppi di popolazione.

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