Gammopatia monoclonale e infezione da SARS-CoV-2
Monoclonal gammopathy in SARS-CoV-2 infection

AUTORI

ABSTRACT

Monoclonal gammopathy in SARS-CoV-2 infection

A 90-years-old woman, was referred to our center for dyspnea in January 2022 after testing positive for SARS-CoV-2 infection. The patient completed the COVID 19 vaccination cycle (I and II dose) in October 2021. At the time of hospital admission, chest high resolution computed tomography (HRCT) revealed bilateral ground-glass opacities compatible with interstitial pneumonia. Blood tests revealed abnormal values of lymphocytes (0.7×109/L, r.i. 1.5-4.5), iron (33 µg/dL, r.i. 50-145) C reactive protein (CRP; 28.1 mg/L, r.v. <5.0) and erythrocyte sedimentation rate (ESR; 79 mm/h, r.v. <37). Two weeks after hospital discharge, an unprecedented alteration of the electrophoretic pattern was found during routine serum protein electrophoresis (SPEP), showing a monoclonal peak in the γ region. The patient had no previous evidence of monoclonal gammopathy on previous exams (SPEP was normal in January 2022). This finding underlines the need to focus more on immune hyperactivation in patients with COVID-19 as well as the prognostic role of these abnormalities for improving patient management.

CASO CLINICO
Una donna di 90 anni giunge presso il pronto soccorso dell’Ospedale Paolo Pederzoli (Peschiera del Garda, Verona, Italia) nel Gennaio 2022, con dispnea e stato soporoso.
In anamnesi patologica remota presenta: ipertensione arteriosa, broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), obesità, ipotiroidismo in trattamento sostitutivo, fibrillazione atriale, presenza di pacemaker bicamerale.
La paziente riferisce di aver eseguito il ciclo primario di vaccinazione contro Coronavirus Disease 2019 (COVID-19), con prima dose a Marzo 2021 (Spikevax, Moderna) e seconda dose ad Ottobre 2021 (Comirnaty, Pfizer/BioNTech).

Il tampone nasofaringeo per la ricerca di SARS-CoV-2
(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) eseguito all’ingresso in pronto soccorso è positivo. Dagli esami ematochimici emerge un decadimento della funzione renale (creatinina sierica, 115 µmol/L, i.r.
44-106) ed un incremento degli indici di flogosi [proteina C reattiva (PCR), 21,0 mg/L; v.r. <5]. La tomografia computerizzata ad alta risoluzione (TC) del torace rivela la presenza di opacità bilaterali a vetro smerigliato, compatibili con polmonite interstiziale multifocale bilaterale. Alla luce del quadro clinico, si decide di procedere con il ricovero.
Durante la degenza presso il reparto di medicina generale vengono effettuati ulteriori accertamenti dai quali emergono valori di PCR di 28,1 mg/dL, velocità di eritrosedimentazione (VES) 79 mm/h (v.r. <37), linfociti di 0,7×109/L (i.r. 1,5-4,5) e sideremia di 33 µg/dL (i.r. 50-145), assenza di alterazioni rilevanti all’elettroforesi proteica (Figura 1a). La paziente è inizialmente trattata con terapia steroidea e ossigeno a basso flusso. A causa del peggioramento del quadro respiratorio viene introdotta terapia con immunosoppressore (Baricitinib).
A seguito del miglioramento clinico, la paziente è stata quindi dimessa con diagnosi di insufficienza respiratoria secondaria a polmonite bilaterale in COVID-19, con l’indicazione di proseguire la terapia steroidea e immunosoppressiva per 7 giorni.
Due settimane dopo la dimissione la paziente torna presso la nostra struttura per completare il monitoraggio. La maggior parte dei risultati degli esami di laboratorio eseguiti rientra negli intervalli di riferimento. Diversamente, all’elettroforesi proteica eseguita mediante Capillarys 2 (Sebia, Lisses, France), emerge un’alterazione non precedentemente segnalata, che si manifesta con la comparsa di un picco in zona post-gamma pari a
0,5 g/L (Figura 1b) tipizzata come immunoglobulina
IgG -kappa in seguito all’esecuzione di immunosottrazione (Capillarys 2 Sebia, Lisses, France) e immunofissazione (Hydrasys 2 Sebia, Lisses, France) (Figura 2).

DISCUSSIONE
Le gammopatie monoclonali sono disordini proliferativi plasmacellulari caratterizzati dalla produzione di un’immunoglobulina (Ig) monoclonale intera o di una sua parte. In presenza di un clone plasmacellulare in espansione, la singola Ig da questo prodotta può raggiungere nel siero o nelle urine una concentrazione sufficientemente alta da essere rilevabile con tecniche analitiche adeguate. L’elettroforesi delle sieroproteine (EF), eseguita storicamente su gel di agarosio ed oggi quasi esclusivamente mediante elettroforesi capillare (EC), rappresenta l’esame di elezione per la rivelazione delle componenti monoclonali (CM) sieriche e per la loro quantificazione. La tipizzazione della CM sierica, effettuata tramite immunofissazione su gel d’agarosio o per immunosottrazione in EC, ha lo scopo di confermare la natura immunoglobulinica e la monoclonalità della banda evidenziata dalla EF, consentendo l’attribuzione della catena pesante e leggera dell’immunoglobulina coinvolta (1).
Molte condizioni ematologiche, tra le quali la gammopatia monoclonale di significato indefinito (MGUS), il mieloma multiplo (MM), il plasmocitoma, la macroglobulinemia di Waldenström (WM), la leucemia linfatica cronica (LLC) e altri linfomi di basso grado (2), possono associarsi alla presenza di una gammopatia monoclonale. Tra queste la MGUS è la più frequente (>55%) (3), caratterizzata dalla presenza di immunoglobuline monoclonali (proteine M) con valore tipicamente inferiore a 30,0 g/L nel siero, infiltrazione di plasmacellule nel midollo osseo <10%, assenza di ipercalcemia, insufficienza renale, anemia o lesioni ossee (criteri CRAB) (4). La prevalenza della MGUS aumenta con l’età, ed è osservata in quasi il 3% della popolazione di età ≥50 anni e nel 5% di quella ≥70 anni (5).
Studi recenti hanno riportato evidenze a sostegno del ruolo di fattori immuno-correlati nella patogenesi della MGUS, suggerendo che malattie autoimmuni, infezioni e condizioni infiammatorie sono in grado di stimolare una risposta cronica all’antigene.
In un ampio studio retrospettivo su 4 milioni di soggetti, è stato rilevato un rischio di MGUS aumentato del 40% in soggetti con precedente storia di infezione, rispetto ai controlli non MGUS. Diversi altri studi hanno riportato l’associazione tra MGUS e infezioni batteriche come setticemie, meningiti e polmoniti. Similmente, sono stati descritti casi di gammopatie monoclonali insorte in seguito ad infezioni virali, incluse infezioni del tratto respiratorio come sinusiti, riniti e influenza (6,7).
Sebbene il meccanismo patogenetico specifico non sia ancora noto, si ritiene che i virus abbiano la capacità di interagire con le plasmacellule interferendo con la loro crescita, differenziazione e sopravvivenza. In seguito all’infezione da SARS-CoV-2 è stata dimostrata un’attivazione massiva del sistema immunitario, nella quale l’interleuchina-6 (IL-6) gioca un ruolo fondamentale come fattore di crescita per i linfociti B e la loro differenziazione in plasmacellule (8). Contestualmente, la riduzione dei linfociti T, in particolare i T regolatori, causa uno sregolamento nella produzione di immunoglobuline (9).
Nel caso clinico discusso, la gammopatia monoclonale individuata a seguito degli esami di controllo post-dimissione ha catturato la nostra attenzione poiché non erano presenti alterazioni evidenti del protidogramma fino a due settimane prima dell’elettroforesi proteica descritta. L’età della paziente, il quadro clinico e laboratoristico derivanti dalla malattia COVID-19 sembrano concorrere come fattori trigger per lo sviluppo di gammopatia monoclonale ed è quindi plausibile ipotizzare un nesso tra COVID-19 e alterazioni monoclonali nel tracciato elettroforetico, così come evidenziato anche da Vazzana et al. (10), i quali descrivono il caso di un maschio di 80 anni in cui si registra la comparsa di una MGUS transitoria in corrispondenza con la diagnosi di COVID-19. Analogamente nello studio di Marinelli et al. (11) la presenza di piccole componenti monoclonali è risultata statisticamente superiore in pazienti con COVID-19 rispetto al gruppo di controllo. Altri sette casi simili al nostro sono stati descritti da Gonzalez-Lugo et al. (12); queste segnalazioni depongono per il fatto che questo evento possa avere un’associazione causale e non casuale con l’infezione da SARS-CoV-2.
Da questo e da altri casi descritti in letteratura possiamo dedurre che è necessario ampliare le conoscenze per valutare il grado di iperattivazione del sistema immunitario in pazienti COVID-19. Al fine di comprendere il reale significato clinico e prognostico, si rende necessario condurre ulteriori studi di osservazione anche a lungo termine. Infine, è fondamentale valutare la possibile transitorietà di alterazioni come quella descritta per migliorare la gestione laboratoristica di casi simili, cosa che non è stata possibile nel caso in questione.

CONFLITTO DI INTERESSI
Nessuno.

BIBLIOGRAFIA

1. Graziani MS, Basile U, Cataldo I, Cigliana G, Muratore MT, Mussap M et al. Il contributo della diagnostica proteica nella gestione delle gammopatie monoclonali. Biochim Clin 2014;38:47-53.
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5. Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV, et al. Prevalence of monoclonal gammopathy of undetermined significance. N Engl J Med 2006;354:1362-9.
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9. Azkur AK, Akdis M, Azkur D, Sokolowska M, van de Veen W, Brüggen MC, et al. Immune response to SARS-CoV-2 and mechanisms of immunopathological changes in COVID-19. Allergy 2020;75:1564-81.
10. Vazzana N, Ognibene S, Dipaola F. “Acute” monoclonal gammopathy in severe COVID-19. Hematol Transfus Cell Ther 2020;42:218-20.
11. Marinelli R, Sartorio A, Muraro V, Formenton F, Pennetta F. Simoni E, et al. Studio sulla presenza di componenti monoclonali in pazienti con infezione da SARS-CoV-2: dati preliminari. Biochim Clin 2022; 46:58-61.
12. Gonzalez-Lugo JD, Bachier-Rodriguez L, Goldfinger M, Shastri A, Sica RA, Gritsman K, et al. A case series of Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance and COVID-19. Br J Haematol 2020;190:e130-3.