Stima della velocità di filtrazione glomerulare: confronto tra le equazioni più diffuse basate sulla creatinina
Estimating Glomerular Filtration Rate: comparison among the most popular serum creatinine-based equations

AUTORI

ABSTRACT

Estimating Glomerular Filtration Rate: comparison among the most popular serum creatinine-based equations

Introduction: new equations for the estimation of the glomerular filtration rate (eGFR) have been recently proposed. Equation changes may result in differences regarding the Chronic Kidney Disease (CKD) classification of the studied populations.
Methods: the serum creatinine-based equations elaborated by Modified Diet for Renal Disease Study (MDRD), Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) 2009 and 2021, European Kidney Function Consortium (EKFC) were compared for correlation, concordance and effect on CKD staging. Serum creatinine concentration from 38118 consecutive subjects (18 to 75 years, 51% female) were measured by an IDMS traceable method.
Results: compared to the 2009 CKD-EPI, the mean difference (limits of agreement) of the MDRD, 2021 CKD-EPI and EKFC equations were -5.8 (-19.3 to 7.8), 3.4 (1.0 to 5.9), -4.9 (-12.6 to 2.7) mL/min x 1.73m2 respectively. The concordance, in the same comparisons, was evaluated as excellent (K-Cohen >0.80). The prevalence of CKD [Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) classes G3a to G5] was 7.6% by MDRD, 5.9% by CKD-EPI 2009, 7.6% by EKFC and 4.8% according to CKD-EPI 2021. The recognized MDRD equation limits regarding age ranges and normal/high eGFR values were confirmed.
Discussion: these data confirm that MDRD equation has less accuracy and limited age-related applicability. The other three studied equations demonstrate high level of correlation and very small quantitative differences. However, these differences significantly affect the staging and prevalence of CKD, especially for mild to moderate classes. Awareness of the problem and appropriate communication are required to be addressed before any change to the eGFR equations can be prosed and used. Greater worldwide harmonization of the eGFR would also be desirable.

INTRODUZIONE
L’insufficienza renale cronica (CKD) è una malattia cronica e un crescente problema sanitario. Lo studio Cardiovascular Risk in Renal patients of the Health Examination Survey (CARHES) (1) condotto dalla Società Italiana di Nefrologia (SIN), in collaborazione con l’Istituto Superiore di Sanità (ISS) e l’Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri (ANMCO) ha stimato in Italia una prevalenza del 7,5% negli uomini e del 6,5% nelle donne, in una popolazione con una età compresa tra i 35 e 79 anni; tali elevate percentuali sono destinate ad aumentare, in relazione all’invecchiamento della popolazione.
La questione riveste interesse non solo in sé, ma anche come problema di economia sanitaria. Per questo, negli ultimi decenni si sono moltiplicati gli sforzi per identificare i pazienti nelle fasi iniziali della malattia, dove appropriati interventi possono essere maggiormente efficaci nel rallentare o anche fermare la progressione della malattia (2). Uno degli strumenti per riconoscere e classificare al meglio la CKD è stata la definizione da parte della Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K-DOQI) degli stadi di CKD, sulla base della velocità di filtrazione glomerulare (GFR) associata a evidenze cliniche di danno renale (3) e, più recentemente, associata anche alla valutazione della perdita urinaria di proteine (4). Se la misura della GFR con marcatori esogeni risulta precisa, è tuttavia indaginosa e non praticabile in procedure di screening e monitoraggio (5). La misura con marcatori endogeni, in particolare la creatinina, è stata ed è ancora molto utilizzata ma, oltre ad essere meno accurata per la variabile preanalitica della raccolta delle urine 24 ore e per l’aumento della sua secrezione tubulare quando la GFR diminuisce (6), risulta anch’essa scomoda per un uso ripetuto e in larga scala. Equazioni per la stima della GFR (eGFR), senza la raccolta delle urine 24 ore sono state quindi da decenni proposte, con alterne fortune. Le prime equazioni proposte necessitavano di alcune misure antropometriche, in particolare del peso, come nel caso della molto nota e diffusa formula di Cockroft-Gault (7). Quando sono apparse le prime equazioni che potevano stimare una GFR sulla base di soli parametri biochimici, si è offerta la possibilità di questa stima per ogni misura del marcatore di filtrazione. In particolare, dal 1999 la National Kidney Disease Education Program (NKDEP) ha raccomandato di riportare la eGFR utilizzando l’equazione elaborata dallo studio Modification of Diet in Renal Disease Study (MDRD) a quattro parametri, per ogni misura di creatinina (8). L’equazione MDRD, specie nella sua versione rivista sulla calibrazione della creatinina con metodi di riferimento (9), ha aperto la strada alla refertazione universalistica della eGFR ed è stata l’equazione ampiamente utilizzata fino alla pubblicazione nel 2009 della equazione elaborata dalla Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) (10), che mostrava minori scostamenti, una migliore precisione e maggiore accuratezza della MDRD rispetto alla GFR misurata. L’equazione MDRD presentava infatti molte limitazioni, in gran parte derivate dall’esigua coorte di pazienti con malattia renale cronica (circa 160), senza alcuna rappresentatività di soggetti adulti sani con funzione renale intatta utilizzata per la sua definizione. Per tale ragione non poteva essere accurata per valori di filtrazione glomerulare ≥90 mL/min/1,73m2. La equazione CKD-EPIcr2009, basata sulla creatinina, ha quindi progressivamente, seppur non completamente rimpiazzato l’uso della MDRD. Tuttavia, numerosi sono stati i tentativi successivi per la ricerca di formule migliori, sia rispetto all’accuratezza della stima, sia rispetto all’intervallo di età e alla variabilità dovute a presunte differenze biologiche tra etnie. Formule che sfruttano le migliori prestazioni della cistatina C sono state utilizzate sia per gli adulti, sia nelle equazioni riservate bambini e adolescenti, come marcatore singolo o in associazione con la creatinina (11,12). Recentemente sono state infine proposte equazioni che avevano l’obiettivo di superare i limiti dell’età, come l’equazione dell’European Kidney Function Consortium, EKFCcr (13), oppure delle variabili etniche, come la CKD-EPIcr 2021 (14,15).
Poiché negli ultimi mesi si è aperto un grande dibattito sulla equazione più corretta da usare, tra CKD-EPIcr 2009 o 2021, con la opzione EKFCcr (16-18) e in considerazione del fatto che l’equazione ora utilizzata in molti laboratori clinici è la CKD–EPIcr 2009, ma al contempo che la MDRD non è del tutto abbandonata, scopo di questo lavoro è stato il confronto tra queste equazioni nella classificazione della CKD in una larga popolazione di soggetti non selezionati, con una misura di creatinina sierica determinata con metodo enzimatico riferito allo standard primario internazionale.
METODI
Lo studio è stato condotto presso la Medicina di Laboratorio dell’ospedale San Bortolo di Vicenza, ospedale generale di 938 posti letto per una popolazione di circa 312 000 cittadini, mediante la revisione dei dati di 38 118 soggetti consecutivi di età dai 18 ai 75 anni, sia esterni che ricoverati, che avevano una misura di creatinina sierica effettuata nel periodo 1 maggio – 31 ottobre 2009. La popolazione studiata era composta da 19 448 donne di età media 50 (15) anni [media (DS)], intervallo 18-75, e 18 670 uomini di età 51 media (15) anni, inrevallo 19-74). Sono stati esclusi pazienti provenienti da servizi di dialisi (in terapia renale sostitutiva). Lo studio è stato condotto raccogliendo in forma anonima i dati di età e sesso e concentrazione sierica di creatinina, senza alcuna selezione clinica o di altro tipo. La creatinina sierica e stata misurata utilizzando un metodo enzimatico standardizzato contro la spettrometria di massa a diluizione isotopica (IDMS), (Siemens Healthcare Diagnostics, Deerfield, IL, USA) utilizzando un autoanalizzatore automatico (ADVIA 2400), dello stesso produttore (19).
La eGFR è stata calcolata sulla base della concentrazione di creatinina sierica con le equazioni MDRD a 4 parametri (8), CKP-EPIcr 2009 (10), EKFCcr (13) e 2021-CKP-EPIcr (14), senza considerare l’eventuale fattore di correzione per etnia africana, come comunemente in uso nel continente europeo (16).
Sulla base della eGFR calcolata con ciascuna delle quatto formule, i soggetti sono quindi stati classificati nelle classi da G1 a G5 di CKD, secondo quanto definito dalla Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) (4) (Tabella 1). La misura dell’albumina urinaria non è stata utilizzata per la stadiazione della CKD.
Per l’analisi statistica, i dati sono stati espressi come mediana e intervallo interquartile per variabili continue e come numeri e percentuali per variabili categoriche o binarie. Le eGFR ottenute con le diverse equazioni sono state confrontate tra loro usando la regressione Passing–Bablok e l’analisi di Bland–Altman. Il confronto secondo Bland-Altman è espresso come differenza media e limiti di concordanza al 95% (IC95%).
La concordanza tra le stime è stata misurata con il coefficiente kappa di Cohen pesato, e valutata come scarsa se <0,4; discreta 0,4-0,6; buona 0,6-0,8; ottima
>0,8. Le analisi statistiche sono state condotte utilizzando il software statistico MedCalc (versione 20.018, MedCalc Software Ltd., Ostend, Belgio); un valore di P a due code <0,05 è stato considerato statisticamente significativo.

RISULTATI
La correlazione tra le eGFR calcolate con le quattro diverse formule è rappresentata nella Figura 1 e i relativi coefficienti di correlazione tra le equazioni nella Tabella 2. La Figura 2 mostra le differenze tra le equazioni, secondo il metodo di Bland e Altman (20). I dati sono stati limitati a MDRD <120 mL/min/1,73m2, in ragione dell’inaccuratezza dell’equazione MDRD per valori elevati. L’equazione CKD-EPIcr 2009 è stata arbitrariamente utilizzata come equazione di riferimento. Rispetto a questa equazione, l’equazione MDRD sottostima la eGFR di -6,3 (95%IC da -6,4 a -6,3) mL/min/1,73m2, con limiti di concordanza da -18,9 a 6,3 mL/min/1,73m2. L’equazione CKD-EPIcr 2021 sovrastima mediamente di 3,6 (da 3,6 a 3,6)
mL/min/1,73m2, concordanza da 1,5 a 5,7. L’equazione EKFC sottostima di -4,7 (-4,8 a -4,7) mL/min/1,73m2, concordanza -11,9 a 2,5.
La prevalenza di CKD (classi da G3a a G5) è risultata per MDRD del 7,5%, per CKD-EPIcr 2009 del 5,9%, per EKFCcr del 7,5% e secondo CKD-EPIcr 2021 del 4,8%. La Tabella 1 riassume la stadiazione della popolazione studiata secondo le classi definite per eGFR dalle raccomandazioni KDIGO, rispetto a ciascuna equazione valutata.
La concordanza tra le equazioni è valutabile ottima per tutte le equazioni (Tabella 3). Sempre in riferimento all’equazione CKD-EPIcr 2009 la kappa di Cohen è risultata 0,83 ( IC95% 0,83-0,84) per la MDRD, 0,91 (IC95% 0,90-0,91) per la CKD-EPIcr 2021, 0,88 (IC95% 0,88-0,89) per EKFCcr. Le concordanze sono risultate molto strette per le classi G5, G4 e G3b, mentre maggiori sono le differenze di classificazione per G3a e non CKD (Tabella 3).
La valutazione dell’influenza dell’età nella stadiazione della CKD mostra una tendenza alla perdita di funzione filtrante con l’aumentare dell’età, di circa 6-8 mL/min/1,73m2 per decade, proporzionale tra le diverse equazioni (Figura 3).

DISCUSSIONE
La GFR è a tutt’oggi considerata il miglior indice per la valutazione della funzionalità renale, sia nei soggetti sani sia negli affetti da CKD (21). La sua misura è tuttavia non semplice e molti marcatori endogeni, oltre alla creatinina, sono stati proposti allo scopo di misurarne o stimarne l’entità. Ad esempio, le recenti equazioni basate sulla cistatina C sono indubbiamente più accurate (22), e supererebbero anche molte delle criticità legate all’età e all’etnia; tuttavia la diffusione della cistatina C nella pratica clinica è molto lontana dalla universalità di utilizzo della creatinina e di fatto non vi sono realtà in cui tali equazioni siamo applicate in modo estensivo, in programmi di screening e/o monitoraggio di popolazioni. La creatinina infatti è un esame molto poco costoso e facilmente disponibile, praticamente in tutti i contesti clinici e diagnostici. Le comunità scientifiche hanno cercato nel tempo di semplificare, ma al contempo di migliorare le equazioni basate su questo parametro. Le attuali raccomandazioni della National Kidney Foundation (NKF) e dalla American Society of Nephrology (ASN) (15) indicano di utilizzare l’equazione CKD-EPIcr 2021 (14), recentemente elaborata a partire dalla CKD-EPIcr 2009 per superare il problema del fattore “etnia” nella valutazione della malattia renale. Questa posizione è stata fatta propria anche dalla American Association of Clinical Chemistry (AACC) (23). Di contro, l’ELFM ha rapidamente pubblicato una presa di posizione contro l’abbandono della CKD-EPI 2009cr (16), poiché, se applicata alla popolazione europea a maggioranza caucasica, avrebbe portato ad una sottostima della CKD del 20-25%. Eventualmente la EFLM suggerisce, come operazione di miglioramento, di applicare la formula elaborata della EKFC, in quanto sviluppata utilizzando una popolazione europea, e valida dai 2 agli 80 anni (13). La situazione della determinazione della eGFR nei laboratori clinici del mondo occidentale è alquanto variegata, come risulta da un’indagine del 2019 del College of American Pathologists negli Stati Uniti su 6200 laboratori, nei quali il 23% utilizzava una creatinina non solo non enzimatica, ma nemmeno standardizzata, il 43% stima la eGFR ancora con l’equazione MDRD e solo 34% usava la CKD-EPIcr 2009 (23).
Valutare comparativamente queste quattro equazioni può quindi essere di aiuto nelle prossime scelte dei laboratori comparandone le possibili conseguenze nella classificazione clinica dei pazienti. Questo studio si è basato su una popolazione non selezionata e consecutiva, al fine di ridurre al minimo ogni possibile bias di selezione. Tuttavia, per l’elevato numero di soggetti arruolabili, lo studio è stato condotto in solo cinque mesi estivi. È possibile che le temperature elevate abbiano introdotto qualche elemento di variazione, sebbene limitato e uguale per ogni equazione. Non abbiamo misurato l’albuminuria, per classificare meglio gli stati G1 e G2. Questo tuttavia non impatta nel semplice confronto tra equazioni. Infine, lo studio ha considerato tutte le equazioni come se riferite alla etnia caucasica, come anche suggerito dalla EFLM, anche se nella popolazione del nostro territorio circa il 15% dei soggetti residenti è di origine extracomunitaria. Questo elemento riflette però la reale situazione operativa di queste equazioni nel contesto italiano e in genere europeo. Abbiamo utilizzato l’equazione CKD-EPI 2009cr come equazione di paragone considerando che potesse essere quella maggiormente coinvolta in possibili operazioni di cambiamento della formula utilizzata, sia provenendo dalla MDRD sia andando verso la EKFC o la CKD-EPI 2021cr.
È noto che la equazione MDRD sottostima fortemente la GFR, in particolare nei soggetti con funzionalità normale o solo lievemente ridotta (24). Anche in questo studio, mentre per le classi G3b-G5 la classificazione è comparabile con le equazioni comparse successivamente, per gli stadi G1-G3a la sottostima è molto marcata e fortemente condizionata anche dall’età del paziente. Come rappresentato nella Figura 2, la perdita di “capacità di stima” dell’equazione MDRD per valori normali/alti di eGFR, è dimostrato da un improvviso impennamento della distribuzione delle differenze tra MDRD e CKD-EPIcr 2009. Tale effetto è anticipato per le classi di età più anziane e questo ne determina uno dei limiti maggiori. In particolare, valori molto bassi di cretinina sierica restituiscono, con l’equazione MDRD, valori elevatissimi di eGFR, che possono superare i 400-500 mL/min/1,73m2. Nelle Figure 1 e 2, per rendere maggiormente leggibili i dati, altrimenti compressi dalla rappresentazione dei dati estremi, i valori rappresentati sono stati limitati ai casi con MDRD ≤250 e
≤120 mL/min/1,73m2, rispettivamente.
L’introduzione della CKD-EPI 2009cr ha infatti permesso di refertare la eGFR sia per ogni valore e non solo se inferiore a 60 mL/min/1,73m2, sia per tutta l’età adulta, fino almeno ai 70-75 anni.
Strettamente correlate tra loro risultano invece essere le due equazioni CKD-EPIcr 2009 e la recente CKD-EPIcr 2021, con limiti di concordanza molto stretti e una differenza costante di 3,4 mL/min/1,73m2. Tuttavia, se si considera la stadiazione da G3a a G5 , nella nostra casistica l’equazione CKD-EPIcr 2009 classifica in CKD
2 257 soggetti, mentre la 2021 solo 1 813, il 19,7% in meno. Seppur di entità lievemente inferiore, il dato conferma altre recenti osservazioni (25,26). Il dato è di fatto atteso, poiché la equazione CKD-EPIcr 2021 è stata sviluppata per superare le differenze di calcolo previste per i soggetti caucasici e afroamericani. La minore capacità di riconoscimento di CKD nei caucasici deriva proprio da una operazione di compromesso, che vede nel contempo una maggiore rilevazione di CKD nella popolazione di etnia nera-africana. Tuttavia, proprio sulla base di questa “sottostima” della prevalenza di CKD operata dalla CKD-EPI 2021, la EFLM ha assunto una ferma posizione contraria alla sua adozione (16). Il problema affligge soprattutto gli stadi G2 e G3, dal danno renale minimo a lieve moderato. Questi stadi sono particolarmente rilevanti, poiché è proprio nelle fasi iniziali di deterioramento renale che interventi preventivi e protettivi possono far rallentare la progressione della malattia. Il problema inverso sembra palesarsi con l’equazione della EKFC. Nella nostra casistica questa equazione classifica come CKD 2 865 soggetti, il 26,9% in più rispetto alla CKD-EPIcr 2009 (27). Invero, nel lavoro originale di Pottel et al. (13), l’equazione EKFC dimostrava un’ottima accuratezza rispetto alla misura con marcatori esogeni di GFR. Nella nostra casistica inoltre la equazione EKFC mostra differenze decisamente minori per i soggetti più giovani (Figura 2), e quindi essa potrebbe essere effettivamente una valida opzione per seguire nel tempo adolescenti e giovani adulti, nel monitoraggio della progressione di una malattia renale, senza le discontinuità determinate dai cambi di formule tra l’età pediatrica e adulta. Maggiore è invece la differenza della stima rispetto alla CKD-EPIcr 2009 per i soggetti adulti e anziani, dove l’adozione della “universalistica” della EKFC determinerebbe rilevanti cambiamenti nella stadiazione dei gradi lievi e moderati di CKD, non inferiori a quelli determinati dal cambio da CKD-EPIcr 2009 a CKD-EPIcr 2021 (27).
In sintesi, mentre la equazione MDRD presenta molti limiti circa l’intervallo di età in cui può essere utilizzata e la scarsa accuratezza per valori di eGFR maggiori di 60 ml/min x1,73m2, ossia nelle condizioni di funzionalità renale normale o solo lievemente ridotta, le altre tre equazioni studiate dimostrano, statisticamente parlando, un elevato livello di correlazione e differenze quantitative molto ridotte. Tuttavia, queste differenze influenzano significativamente la stadiazione e prevalenza della CKD, soprattutto negli stadi iniziali di malattia, e possono mostrare anche livelli di inaccuratezza significativi negli stadi G1 e G2, come nel caso della EKFC, non molto diversa in questo dalla MDRD. Questo limite rende discutibile la proposta del suo uso al posto della CKD-EPI priva del fattore correttivo per l’etnia afro-americana, solamente sulla base della considerazione di essere stata stimata su popolazione europea (28).
Comunque la si approcci, qualsiasi modifica delle equazioni per la eGFR introduce un periodo di “spostamento” dei valori di eGFR nei pazienti, elemento rilevante visto che per un esame ad elevato indice di individualità il riferimento sui propri dati precedenti è particolarmente utile e significativo. Anche l’uso di equazioni diverse nei diversi continenti, come si sta profilando in questi mesi, comporta una sostanziale differenza di classificazione dei pazienti e possibili problemi nella gestione della CKD nel mondo. Risulta importante che i laboratori abbiano ben evidente l’effetto di una eventuale modifica della propria equazione per la determinazione della eGFR, e che tali variazioni siano comunicate tempestivamente e diffusamente agli utilizzatori. Si deve anche sperare che si arrivi presto ad una armonizzazione maggiore dell’uso delle formule e a una maggiore stabilità nel tempo, per evitare questi sostanziali rischi, determinati dalla ricerca di equazioni migliori ma che comportano rischiose ri-classificazioni dei soggetti in CKD.

CONFLITTO DI INTERESSE
Nessuno.

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